Parkinson Hastalığı ve Medikal Tedavisi
PARKİNSON HASTALIĞI ve MEDİKAL TEDAVİSİ
Prof. Dr. Raif Çakmur
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı
GİRİŞ:
Parkinsonizm, klinik bir sendrom olarak tremor, rijidite, bradikinezi, akinezi ve postüral anormallikler ile karakterizedir. Parkinson hastalığı (PH) ise parkinsonizm sendromunun en sık görülen varyantı olup, hareket bozukluğu grubu hastalıklar arasında esansiyel tremordan sonra en sık görülen tablodur. PH özgün patolojisi, klinik tablosu ve dopaminerjik tedaviye verdiği belirgin yanıt ile ayırt edilir. Bu durum PH tanısı için tedavi edilebilirliği önemli bir kriter haline getirdiği gibi, PH tanısının doğru koyulmasını da tedavi başarısının en önemli koşuluna dönüştürmektedir. Çünkü PH farmakolojik tedavinin en başarılı olduğu nörodejeneratif hastalıktır.
EPİDEMİYOLOJİ:
PH tipik olarak orta ve ileri yaşın hastalığı olup, ortalama 50-60 yaşlarda başlayıp, yaklaşık 10 – 20 yıllık bir süreçte progressif olarak ilerlemektedir. Çeşitli ülkelerde yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar bildirilse de, genel olarak parkinsonizm yıllık insidansının 4.5-21/100000 arasında değiştiği bilinmektedir (1 – 3). En güvenilir insidans değerlerinin elde edildiği Rochster, Minnesota’da 1935 – 1990 yılları arasında yapılan değişik çalışmalarda, parkinsonizm insidansının büyük bir değişiklik göstermeksizin 18,2-20,5/105 arasında değiştiği görülmektedir (2). Değişik toplumlarda yapılan çalışmalarda parkinsonizm prevalansı için de 18-328/100000 arasında değişen rakamlar bildirilmektedir (1 – 3). Parkinsonizm tablolarının en sık görülen formu olarak, bu oranların yaklaşık %75-80’ini PH olguları oluşturmaktadır. Eskişehir’de yapılan bir çalışma da Türkiye için prevalans değeri 111/100000 olarak bildirilmiştir (4). Avrupa’da 5 ayrı ülkede yapılan ortak bir çalışmada (EUROPARKINSON Collaborative Study) 65 yaş üzerinde total parkinsonizm prevalansı 2.3/100 ve PH prevalansı 1.6/100 olarak bulunmuştur (5).
KLİNİK ÖZELLİKLER:
PH, hipokinetik hastalıklar için prototip tablo olup, parkinsonien motor bulgular yani tremor, rijidite, bradikinezi, akinezi ve postüral anormallikler ile karakterizedir. PH tanısında altın standart halen nörolojik muayenedir. PH, diğer bir nörolojik tutuluşa ait bir belirti olmaksızın, izole parkinsonien bulguların varlığı ile karakterizedir. PH’nın başka parkinsonizm tablolarından klinik olarak ayırt edilmesine yardımcı olan diğer özellikleri ise parkinsonien bulguların asimetrisi, belirgin istirahat tremoru, levodopa ile klinik olarak anlamlı yanıtın varlığı ve hastalığın erken evresinde denge problemlerinin az ya da hiç olmamasıdır.
PH, geleneksel olarak motor sistem hastalığı olarak ele alınmaktaysa da, bugün artık motor ve nonmotor (otonomik, davranışsal, bilişsel ve duysal) tutuluş paterni ile çok daha kompleks bir sendrom olarak kabul edilmektedir. PH’nın bu kadar zengin ve değişik semptomatoloji göstermesi hastalığın erken döneminde tanı karmaşası ve tedavinin gecikmesine yol açabilmektedir.
PH’da belirtiler sinsi bir şekilde başlar ve yıllar içinde tablo giderek ağırlaşır. Hastalık genellikle müphem ve nonspesifik semptomlar ile giden bir prodrom dönemi ile başlar. Bu dönemde çabuk yorulma, halsizlik ya da kişilik değişiklikleri gözlenebilir ve motor bulgular da bu dönemde belirli belirsiz yakınmalar şeklinde (güçsüzlük hissi, ılımlı inkoordinasyon, yazma zorluğu gibi) olabilir (6). Hastalar sadece katılık, yazma güçlüğü, yavaşlık ya da ağrılardan yakınarak hekime başvurabilir. Hastaların çoğunda belirtiler tek bir beden yarısındadır ve yaklaşık %50 oranında tremor şeklinde başlangıç söz konusudur. Bulgular zamanla karşı beden yarısına geçse de, genellikle tutulan ilk tarafta belirgin olmak üzere asimetrik bir tutulum dikkat çekicidir. PH’nın vücudun bir yarısında ve genellikle bir ekstremitede başlaması, nonmotor belirti ve bulgular tanı güçlüğünü arttıran özelliklerdir. Tremor ile başlamayan grupta, erken evrede parkinsonien semptomlar sıklıkla basit artrit, bursit, depresyon, normal yaşlanma, Alzheimer hastalığı ya da inme gibi yorumlanabilmektedir (7). Bazen tanı ancak motor bulguların bilateral hale gelmesi ile yani aylar veya yıllar içinde konulabilmektedir.
MEDİKAL TEDAVİ:
Bugün halen PH tedavisinde en etkili ve altın standart kabul edilen ilaç levodopa’dır. Bununla birlikte levodopa’nın hastanın yaşam kalitesini bozan motor komplikasyonlara (motor dalgalanmalar ve diskineziler) zemin hazırladığı, zaman içerisinde etkinliğinin giderek azaldığı ve PH’nın aksiyel motor semptomları (postural instabilite, dizartri, palilali, disfaji, fleksör postür, donma gibi) ve tremor üzerine etkisinin sınırlı olduğu bilinmektedir. Bugün için PH tedavisinde ideal bir ilacın varlığından sözetmek mümkün gözükmemektedir (8). Tablo 1’de ülkemizde PH tedavisinde kullanılan ilaçlar etken maddeleri ve etki mekanizmalarına göre gruplanmıştır. Bu bölümde öncelikle PH motor tedavisinde bugün için kullanılan dopaminerjik ve non-dopaminerjik (amantadin, antikolinerjikler gibi) ilaç seçenekleri özetlenmeye çalışılacaktır.
Tablo 1: Ülkemizde Parkinson Hastalığı’nın Farmakolojik Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
ETKEN MADDE
TİCARİ İSİM
FARMASOTİK ŞEKİL
Levodopa İçeren ve İlişkili İlaçlar:
Levodopa+Benserazid
Madopar®
100+25 mg, 200+50 mg, tablet
Levodopa+Benserazid (yavaş salınım)
Madopar® HBS
100+25 mg, kapsül
Levodopa+Carbidopa
Sinemet®
250+25 mg, tablet
L-dopa+Carbidopa+Entacapone
Stalevo®
50+12,5+200 mg, 100+25+200 mg, 150+37.5+200 mg, tablet
Entacapone
Comtan®
200 mg, tablet
Dopamin Agonistleri / Non-ergo Agonistler
Apomorphine
Apo-go®
20 mg, 50 mg, ampul
Piribedil
Trivastal® retard
50 mg, tablet
Pramipexole
Pexola®
0.25 mg, 1 mg, tablet
Ropinirole
Requip®
0.25 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, tablet
Ergo Türevi Agonistler
Bromocriptine
Parlodel®
2.5 mg, tablet
Cabergoline
Cabaser®
1 mg, 2 mg, tablet
Lisuride
Dopergin®
0.2 mg, tablet
Pergolide
Permax®
–
MAO-B İnhibitörleri
Rasagiline
Azilect®
1 mg, tablet
Selegiline
Moverdin®
5 mg, tablet
Amantadin
Amantadin sülfat
PK-Merz®
100 mg, tablet
Antikolinerjikler
Biperiden
Akineton®
2 mg, tablet
Bornaprin
Sormodren®
4 mg, tablet
Periferik Dopamin Blokeri
Domperidon
Motilium®
10 mg, tablet
Levodopa:
Dopamin kan beyin bariyerini geçemediğinden tedavide prekürsörü olan levodopa (L-3,4-dihidroksi-fenilalanin) kullanılır.Levodopa, semptomatik etkisini beyinde dopamine çevrilerek gösterir. Bu nedenle periferde dopamine çevrilmesini önlemek amacıyla dekarboksilaz inhibitörleri (benserazid ya da karbidopa) ile birlikte kullanılır. Periferik dekarboksilaz inhibitörleri kan beyin bariyerini geçemezler. Bu ek maddeler ile kanda bulunan levodopa’nın periferde dopamine dönüşme miktarı azaltılarak, kan beyin bariyerini daha yüksek oranda geçmesi sağlanmış olur. Böylece aynı faydayı elde etmek için gereken levodopa dozu da dörtte bire kadar düşürülmüş olur. Ayrıca periferde dopamin oluşumu da azaldığından periferik dopaminerjik yan etkiler (iştahsızlık, bulantı, kusma, ortostatik hipotansiyon gibi) de kısmen engellenmiş olur.
Ülkemizde levodopa preparat olarak dopa dekarboksilaz enzim inhibitörleri ile kombine olarak standart ya da kontrollü salınımlı formlarda ya da bunlara COMT (Katekol-O-metiltransferaz) enzimi inhibitörünün (entakapon) de eklendiği üçlü kombinasyon formunda bulunmaktadır (Tablo 1). Ülkemizde konrollü salınımlı levodopa Madopar HBS® şeklinde mevcuttur. Standart form levodopa ile daha hızlı etki başlangıcı ve daha kısa etki süresi sağlanırken, kontrollü salınımlı form ile daha geç etki başlangıcı ve daha uzun etki süresi sağlanması amaçlanır.
Levodopa PH tedavisinde semptomatik etkisi en güçlü anti-parkinsonien ilaçtır (9). Levodopa PH’da birçok belirtiyi, özellikle bradikinezi ve rijiditeyi, hızla ve etkin şekilde kontrol eder. Ancak, özellikle genç hastalarda, motor komplikasyon oluşturma potansiyeli kullanımını sınırlamaktadır. Levodopa uzun süre kullanıldığında hastalar önce etki süresinin kısalmasına bağlı bir dozun etkisinin diğer dozu yakalayamadığı (doz sonu fenome*ni =”wearing off”) dönemler, daha sonra da beklenmedik zamanlarda iyi (“on”) ve kötü (“off”) oldukları “on-off” fenomeni gibi etkinlik dalgalanmaları yaşamaya başlarlar. Tedavinin ilerleyen dönemlerinde gelişen motor komplikasyonlar arasında diskineziler (tepe dozu ve difazik) de önemli bir sorun grubunu oluşturur. Bir meta-analiz sonucuna göre levodopa tedavisinden 4–6 yıl sonra motor dalgalanma ve diskinezi sıklığı yaklaşık olarak % 40 oranına ulaşmaktadır (10) . Dopamin agonistleri ile karşılaştırmalı çalışmalarda ve meta-analizlerde levodopa tedavisine erken başlanan hastalarda “wearing off” (doz sonu kötüleşmesi), diskinezi, distoni ve “on”-”off” fenomeni gibi motor komplikasyonların daha sık görüldüğü saptanmıştır (11). Diskinezi gelişimi için risk faktörleri genç yaş, uzun hastalık süresi ve uzun süre levodopa kullanımıdır (12). Yaşlı hastalarda levodopa ile motor komplikasyon gelişme riski daha azdır ve yaşlı hastalar diğer anti-parkinsonien ilaçların nöropsikiyatrik yan etkilerine daha duyarlıdır. Bu nedenle yaşlı populasyonda levodopa’nın erken kullanımı daha uygundur.
Tedaviye levodopa ile başlanacaksa standart ya da kontrollü salınımlı levodopa ile başlanabilir. Bu iki formun 5 yıl sonunda PH semptom kontrolündeki etkisi aynı bulunmuştur (13). Ancak, beklentinin aksine, kontrollü salınımlı form ile motor komplikasyon gelişiminin önlenebileceği şeklindeki görüşü destekleyecek kanıt da bulunamamıştır. Kontrollü salınımlı formların emilimi düzenli olmayıp, etkinliği de standart tabletin yaklaşık üçte ikisi ile dörtte üçü kadardır. Bunun nedeni levodopa’nın sadece ince barsaktan emilmesi ve yavaş salınımlı tabletteki levodopa’nın bir kısmının kalın barsağa eriştiğinde halen salınmamış olmasıdır. Genel olarak yavaş salınımlı levodopa’yı gece yatmadan önce kullanma eğilimi mevcuttur. Böylece uyku sırasında daha uzun süre ile mobilite sağlanmış olur. Ayrıca kontrollü salınımlı form yaşlı hastalarda emilim hızını azaltmak ve levodopa pik plazma seviyelerini düşürmek amacıyla ilk basamak ilaç olarak da düşünülebilir. Böylece yaşlı hastalarda tepe dozunda ortaya çıkan uyku hali ve konfüzyon olasılığı azalır. Bununla birlikte kontrollü formun en önemli dezavantajları arasında her bir doza hızlı ve tahmin edilebilir bir yanıtın olmaması yanı sıra ciddi diskinezilere yol açabilen gecikmiş yanıt sayılabilir. Standart levodopa preparatları yanıtı net gözlemlemek ve ilaç etkinliğini daha iyi izlemek açısından çoğunlukla tercih edilen formdur.
Levodopa, en etkili anti-parkinsonien ajan olmakla birlikte farmakokinetik açıdan sıkıntılı bir tedavi seçeneğidir. Farmakokinetik sorunların temelinde levodopa’nın nötral bir aminoasit olması yatar. Bu nedenle hem bağırsak emilimi aşamasında, hem de kan-beyin bariyeri geçişi sırasında diğer aminoasitlerle yarışmaya girer. Eğer proteinli gıdalar ile birlikte alınırsa beyne geçen miktar azalır ve dolayısıyla klinik etkinlik zayıflar. Levodopa için en iyi etkinlik aç karnına alındığında sağlanır. Yeterli doza çıkılmasına ve aç karnına alınmasına rağmen levodopa ile yanıt alınmamışsa PH tanısını gözden geçirmek gerekir. Levodopa’nın etkin olmadığını söylemek için verilmesi gereken en yüksek doz 2000 mg/gün’dür.
Levodopa motor komplikasyonlar dışında, tüm dopaminerjik tedavilerde görüldüğü gibi, dopaminin periferik ve santral reseptörlerini uyarımı sonucunda da istenmeyen etkiler oluşturur. Periferde dopamin hem kan beyin bariyeri bulunmayan area postrema’daki kusma merkezi üzerine etkisi ile bulantı ve kusma, hem de kardiyovasküler sistem üzerine etkisi ile ortostatik hipotansiyon ve aritmi gibi periferik dopaminerjik yan etkilere yol açar. Ayrıca santral dopaminerjik yan etkiler (kognitif ve psikiyatrik) içerisinde özellikle halüsinasyonlar ve psikotik bulgular ciddi problemler yaratabilir.
Dopamin agonistleri:
Dopamin reseptör agonistleri, dopamin metabolizmasına girmeden ve böylece nörodejeneratif süreçten bağımsız olarak post-sinaptik dopamin reseptörlerini uyararak semptomatik etkilerini gösteren ilaçlardır. Dopamin agonistleri hem Parkinson semptomlarının tedavisinde levodopa’dan sonraki en güçlü ilaç grubunu oluşturmaları, hem de levodopa’ya göre daha az motor komplikasyon oluşturmaları nedeniyle tercih edilmektedirler. Bu nedenle son yıllarda levodopa tedavisine başlamayı geciktirmek amacıyla, özellikle genç başlangıçlı PH olgularında monoterapide ilk seçenek olarak kullanılmaktadırlar (14, 15). Dopamin agonistlerinin kullanımını destekleyen diğer bir faktör de nigrostriatal nöronal kayıp hızını azaltabilme konusundaki laboratuar ve özellikle görüntüleme düzeyindeki tartışmalı da olsa varolan bazı bulgulardır (16, 17).
Hemen tüm dopamin agonistleri oral olarak kullanılmaktadır. Bunun istisnalarını parenteral kullanılan apomorfin ve son yıllarda geliştirilen transdermal flaster formundaki rotigotin oluşturmaktadır (18, 19). Ülkemizde bugün için kullanımda bulunan dopamin agonistleri tablo 1’de görülmektedir. Bromokriptin, kabergolin, lisurid ve pergolid ergo türevi; apomorfin, piribedil, pramipeksol ve ropinirol ergo olmayan dopamin agonistleridir.
Dopamin agonistleri arasında dopamin reseptör alt tiplerine afinitelerine göre bazı farklılıklar vardır. Genellikle D2 reseptör agonistik aktivitenin semptomatik anti-parkinsonien etkiyi oluşturduğu kabul edilmektedir. Zayıf D1 aktivasyonu yapan pergolid dışında tüm oral dopamin agonistleri D2 reseptörlerine bağlanarak etkili olurlar. Bromokriptin, pergolid, pramipeksol ve ropinirol D2 reseptörlerinin yanında D3 reseptörlerini de aktive ederler, fakat bu iki reseptöre afinite oranları farklıdır (20). En yüksek D3 reseptör afinitesini pramipeksol göstermektedir. D3 reseptör aktivasyonunun etkisinin ne kadar önemli olduğu bilinmemektedir. D3 reseptörleri mezolimbik dopaminerjik yolakta yoğun bulunduğundan, apati, motivasyon ve depresyon üzerine olumlu etkilerle ilişkili olabileceği düşünülmektedir.
Kanıta dayalı tıp verilerine göre, PH’nın erken evresinde pergolid, pramipeksol ve ropinirol’ün etkili oldukları kesin olarak kanıtlanmıştır (21-26). Bu üç ilacın etkinlikleri klinik pratikte eşdeğer olarak değerlendirilebilir. Faydalanımın benzer olduğu göz önüne alınırsa seçim kişisel tecrübeye, tercihe ve belki de yan etki profiline göre yapılabilir. Yine erken evrede bromokriptin, kabergolin, lisurid ve piribedil’in etkin olduğuna ilişkin kanıtlar vardır (27-30). Diğerleri ile karşılaştırıldığında bromokriptin göreceli olarak en zayıf olan agonisttir. Bununla birlikte dopamin agonistlerinin klinik etkinlikleri konusunda karşılaştırmalı çalışmaların yetersiz olduğunu unutmamak gerekir. Tüm dopamin agonistleri PH’nın tremor da dahil olmak üzere tüm motor belirtileri üzerine etkili olabilir. Ancak diğer PH ilaçlarına dirençli tremor üzerine etki konusunda sadece pramipeksol ile ilgili doğrudan kanıt bulunmaktadır (31). Ayrıca piribedil’in tremor üzerine etkisi konusunda anektodal bilgiler mevcuttur. Seçilebilecek birçok dopamin agonisti olması her hasta için daha iyi tolere edilen ve aynı zamanda daha etkili olanı seçme olanağı verir.
Dopamin agonistleri monoterapi olarak verildiklerinde etkili olsalar dahi monoterapide kalabilen hasta oranı yıllar içinde azalır ve tedavinin 5. yılından sonra %20’nin altına düşer (14, 15, 27, 28). Bu nedenle tedavinin birkaç yılından sonra çoğu hastaya diğer tedaviler ve çoğunlukla levodopa eklenir.
Yapılan çalışmalar levodopa ile karşılaştırıldığında dopamin agonistlerinin diskineziye neden olma oranının daha düşük olduğunu göstermiştir. Bu durum dopamin agonistlerinin yarı ömrünün levodopa’dan uzun olmasına bağlanmaktadır. Tedaviye levodopa yerine dopamin agonistleri ile başlamak motor komplikasyonları geciktirir. Piribedil için bu konudaki veri yetersizdir. Motor komplikasyon zamanını geciktirmede herhangi bir agonistin diğerinden daha etkin olduğuna ilişkin bir kanıt yoktur (12) .
Dopamin agonistleri uzun yarı ömürleri nedeni ile motor dalgalanmaların tedavisinde de etkilidirler. Dopamin agonistlerinin (apomorfin, bromokriptin, kabergolin, lisurid, pergolid, piribedil, pramipeksol, ropinirol) levodopa tedavisine eklenmesinin motor dalgalanmaları düzelttiği gösterilmiştir (32-39). Yarı ömrü en uzun olan agonistler (kabergolin ve ropinirol’ün yurtdışında kullanıma giren yavaş salınımlı formu) günde tek doz olarak kullanılabilirler (34, 40).
Suda çözünebilen apomorfin subkutan olarak enjekte edilerek “off” dönemlerini atlatmak için (kurtarma tedavisi) hızlı etkili bir dopaminerjik ajan olarak kullanılır (41,42). Emetik etkisi nedeniyle hastaya ilacı başlamadan önce bulantıyı engellemek için domperidon tedavisi verilmelidir. Apomorfin, diskinezi ve “off” dönemleri arasında dalgalanma gösteren hastalarda sabit bir yanıt elde etmek için sürekli subkutan infuzyon şeklinde de uygulanabilir (18). Hem D1 hem D2 reseptörlerini, dopamine benzer bir şekilde aktive etmesi nedeniyle apomorfin en güçlü dopamin agonistidir.
Levodopayla karşılaştırıldığında agonist kullanımında yan etkiler nedeniyle tedaviyi bırakan hasta sayısı daha fazladır (11). Dopamin agonistleri ile levodopa’ya göre daha sık görülen yan etkiler uyku hali, uyku atakları, konfüzyon, ortostatik hipotansiyon, bulantı ve sıklıkla eritemin eşlik ettiği ayak bileği/bacak ödemidir (14, 15). Dopamin agonistlerinin periferik dopaminerjik yan etkileri (bulantı, kusma, ortostatik hipotansiyon gibi) genellikle tedavi başlangıcında ortaya çıkar ve zamanla tolere edilir. Ancak başlangıçta ilaç dozunun yavaş arttırılması ve bazen domperidon (periferik dopamin antagonisti) kullanımını gerektirir. Agonistlerin santral yan etkileri (kognitif ve psikiyatrik) de levodopaya göre daha sıktır. Özellikle halüsinasyonlar ve psikotik bulgular ciddi problemler yaratabilir. Agonistler yaşlı ve özellikle demansiyel bulguları olan hastalarda konfüzyon ve halusinasyonlara daha kolaylıkla yol açabilirler.
Ergo türevi dopamin agonistlerinden özellikle pergolid ve kabergolin’in uzun süreli ve yüksek doz kullanımlarında kardiyak valvulopati ve pulmoner- retroperitoneal fibrozis riski ortaya çıkmaktadır (43-45). Bu nedenle günümüzde sağlık otoriteleri (FDA, EMEA, Sağlık Bakanlığı) ergo türevi dopamin agonisti olan bromokriptin, pergolid ve kabergolin’in ilk seçenek dopamin agonisti olarak kullanılamamasını önermektedirler.
Tüm dopamin agonistleri ayak bileği ve bacak ödemi yapma potansiyeli taşımaktadır (46, 47). Yine tüm dopamin agonistlerinin, hatta tüm dopaminerjik ilaçların uykululuk hali ve ani uyku ataklarına neden olabilecekleri saptanmıştır. (48-51). Araba kullanan hastaların ani uyku atakları nedeniyle tehlike yaşayabileceklerini bilmeleri gerekir. Yüksek doz agonist kullanan PH hastalarının küçük bir bölümünde patolojik derecede kumar oynama, aşırı yemek yeme, hiperseksüalite, kompulsif alış-veriş, gereksiz şeyleri toplama veya tekrar tekrar düzenleme (punding) gibi davranış bozuklukları gelişebilmektedir (52-55). Mezolimbik yolak üzerinden dopaminerjik etki ile ortaya çıktığı düşünülen bu tür dürtü kontrol bozukluklarına genel olarak dopamin disregülasyon sendromu adı verilmektedir. Bu paragrafta söz edilen tüm bu sorunlar ile ilgili yaklaşım ilkeleri tedavinin genel ilkeleri bölümünde verilmiştir.
Sonuç olarak agonistler, levodopa tedavisine ek olarak ya da monoterapi olarak kullanılabilirler. Bugün için levodopa tedavisini erteleme stratejisi açısından bakıldığında motor komplikasyon gelişimini geciktirmekte etkin olduğu kanıtlanan tek ilaç grubu da dopamin agonistleridir.
MAO-B İnhibitörleri:
Selejilin ve rasajilin beyinde monoaminooksidaz (MAO) enziminin dopamin yıkımından sorumlu izoformu olan MAO tip B (MAO-B)’yi geri dönüşümsüz olarak bloke ederler. MAO-B inhibisyonu beyinde dopaminin yıkımını azaltarak endojen dopaminin etkisini arttırmaktadır. Bu nedenle MAO-B inhibitörleri monoterapide kullanılabilirler, ancak semptomatik etkileri göreceli olarak zayıftır.
Günümüzde PH tedavisinde kullanılan selejilin ve rasajilin’in benzer kimyasal yapıları vardır, her ikisi de propargilamin bileşikleridir (Tablo 1). Ancak rasajilin, selejilinden farklı olarak, amfetamin ve metamfetamin’e metabolize olmaz ve sempatomimetik etkisi yoktur, yan etki profili açısından güvenlidir (56).
MAO inhibisyonu, yüksek oranda tiramin içeren besinler alındığında ortaya çıkan “cheese effect” (peynir etkisi) denilen hipertansif krizler ve serotonin sendromuna yol açabilir. Ancak selektif MAO-B inhibitörleri bu konulardaki kaygıları azaltmışlardır. Peynir etkisi özellikle katekolaminlerin ve diyet ile alınan tiramin gibi vazopressörlerin yıkımından sorumlu MAO-A enziminin inhibisyonu ile ilişkilidir. Bu nedenle MAO-B inhibitörleri, non-selektif MAO inhibitörü ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır. Ayrıca MAO-B inhibitörlerini serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) ile birlikte kullanırken dikkatli olunmalıdır. Özellikle selejilin, serotonin sendromu riski nedeniyle SSRI’lar ile birlikte kullanılmamalıdır. Rasajilin’in Faz 3 çalışmalarında standart doz SSRI kullanımına izin verilmiş ve sorun yaratmadığı saptanmıştır. Ancak yüksek doz SSRI ve rasajilin’in birlikte kullanımı ile ilgili yeterli bilgi ve deneyim yoktur.
MAO-B inhibitörlerinin laboratuvar ortamında nöroprotektif oldukları gösterilmiştir (57). PH’da nöroprotektif medikal tedavi geliştirmek amaçlı ilk kontrollü klinik çalışma olan DATATOP (Deprenyl and Tocopherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism) çalışmasından beri selejilin’in olası nöroprotektif etkileri hakkında tartışmalar sürmektedir (58, 59). Benzer şekilde rasajilin ile yapılan TEMPO çalışmasından sonra bu ilacın PH’nın seyrini modifiye edici etkisi konusu gündeme gelmiştir (60, 61). ADAGIO çalışmasında da, tedaviye rasajilin ile başlanan gruptaki hastaların 18 aylık süreçte önce plasebo ile başlanıp 9 ay sonra rasajiilin’e geçilen gruba göre daha iyi UPDRS skorlarına sahip oldukları bildirilmiştir (62). Bu sonuç hastalığın gidişini modifiye edici bir etkinin göstergesi olarak kabul edilmektedir.
PH’da MAO-B monoterapisinin semptomatik etkili olduğu gösterilmiştir (58, 60). MAO-B inhibitörlerinin semptomatik etkisi levodopa ve dopamin agonistlerinden daha zayıftır. Bu nedenle monoterapi olarak parkinsonizm bulguları hafif olan hastalarda tercih edilebilirler. Günde tek doz uygulanmaları ve titrasyona gerek olmaması kullanım kolaylığı yaratır. Erken evre PH’da MAO-B inhibitörü kullanılmasının dopaminerjik tedavi ihtiyacını 6 ay ile 1yıl kadar ertelediğini saptanmıştır (56, 63). MAO-B inhibitörleri ile yeterli semptom kontrolü sağlanamadığı aşamada tedaviye levodopa ya da dopamin agonisti eklenir.
Selejilin levodopa ile kullanılırsa levodopa’nın etkisini potansiyalize eder ve levodopa dozu düşürülebilir (64). Ancak motor dalgalanması olmayan hastalarda, selejilinin diğer anti-parkinsonien ilaçlara (genellikle levodopa) eklenmesinin PH’nın ana semptomlarına tutarlı etkisinin olmadığını göstermiştir (65, 66). Rasajilin’in erken evrede ekleme tedavisi olarak kullanımına ilişkin çalışması bulunmamaktadır. Ancak ileri evre PH’da rasajilin’in levodopaya eklenmesinin “off” zamanını kısalttığı saptanmıştır (67). Selejilin motor komplikasyon gelişimini önlemede etkisiz bulunmuştur (64, 66), rasajilin’in ise bu amaçla yapılmış bir çalışması bulunmamaktadır.
Selejilin görece sık yan etki yapar. Dopaminerjik (bulantı, hipotansiyon, diskinezide artış gibi) yan etkileri yanında; amfetamin metabolitine bağlı (insomni, ajitasyon gibi) yan etkileri vardır. İnsomni etkisi nedeniyle, selejilin sabah saatlerinde kullanılmalıdır. Rasajilin’in çalışmalarında yan etki profili plaseboya yakın bulunmuştur (60).
Katekol-O-metiltransferaz inhibitörleri:
Levodopa, periferde dopa dekarboksilaz enzimi ile dopamine çevrilebildiği gibi, katekol-O-metiltransferaz (COMT) enzimi ile de 3-O-metildopa oluşturmak üzere metabolize edilir. COMT inhibitörleri, levodopa’nın beyne geçmeden önce periferde COMT enzimi ile yıkımını önler, beyne daha fazla miktarda levodopa geçmesini sağlar. Bu nedenle, COMT inhibitörleri daima levodopa ile birlikte kullanılmalıdır, levodopa olmadan, monoterapide etkisizdirler. Günümüzde iki COMT inhibitörü mevcuttur: tolkapon ve entakapon. Bu maddeler levodopa’nın tepe plazma seviyelerini değiştirmeden, plazma yarı ömrünü uzatırlar. Böylece levodopa’nın her bir dozunun etki süresini uzatırlar. Gün içinde çoklu doz uygulaması ile net etki, ortalama plazma konsantrasyonunu yükseltmek fakat konsantrasyondaki varyasyonları azaltmaktır. Ülkemizde entakapon preparat olarak tek başına bulunduğu gibi, levodopa ve dopa dekarboksilaz enzim inhibitörü ile birlikte üçlü kombinasyon formunda da bulunmaktadır (Tablo 1).
Motor dalgalanmaları olmayan hastalarda yapılan çalışmalar, COMT inhibitörleri’nin levodopa’ya eklenmesinin parkinsonizm semptomlarının kontrolüne katkısının bulunduğunu göstermiştir (68, 69). Benzer hasta grubunda levodopa’ya ekleme tedavisi olarak entakapon’un motor performansı artırmadığı, ancak yaşam kalitesine olumlu etkide bulunduğu da bildirilmiştir (70). Son yıllarda yapılan bir çalışmada yeni tanı almış PH olgularında tedaviye levodopa entakapon üçlü kombinasyonu ile başlamanın motor komplikasyonları arttırmadan standart levodopa’ya göre daha fazla semptomatik etki yarattığı saptanmıştır (71). Ayrıca, ileri evre PH’da tedaviye COMT inhibitörü eklenmesinin, plaseboyla karşılaştırıldığında “off” zamanını anlamlı ölçüde kısalttığı kanıtlanmıştır (72). COMT inhibitörleri ile motor komplikasyonların geciktirilmesine yönelik düzenlenen bir çalışma (STRIDE–PD) henüz yayınlanmamış olmakla birlikte sonuçları açıklanmış, klasik levodopa ile karşılaştırıldığında COMT inhibitörü de içeren üçlü kombinasyonun diskinezi gelişmesini geciktirmediği bildirilmiştir.
Entakapon kullanan az sayıda (%5) hastada ilaç başlanmasından sonra 6 hafta içerisinde ortaya çıkan diyare bildirilmiştir. Diyare patlayıcı tarzda olabilir, hasta uyarıcı bir belirti fark etmeyebilir, idyosinkratik olduğu düşünülen bu etkinin mekanizması bilinmemektedir. Ayrıca entakapon idrar renginin kırmızımsı kahverengiye dönmesine yol açar, bu zararsız kimyasal bir etkidir. Tolkapon ise hepatotoksisite yaptığının saptanması nedeniyle, sadece bazı ülkelerde (Türkiye’de yok) diğer tedavilere yanıt alınmayan hastalarda ve karaciğer enzimleri kontrolü ile kullanılabilmektedir.
Amantadin
Amantadin’in indirekt bir dopaminerjik etki ile PH semptomlarını düzelttiği tesadüfen saptanmıştır. Ancak amantadin tüm dopaminerjik ilaçlardan daha zayıf etkilidir. Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte veziküllerden dopamin salınımını arttırarak ve sinaptik aralıktan dopamin geri alınımını engelleyerek etki gösterdiği, ayrıca antikolinerjik etkisinin olduğu ileri sürülmektedir. Son yıllarda glutamat’ın NMDA tipi reseptörlerini bloke ederek diskineziler üzerine etkili olduğu saptanmıştır. Ülkemizde amantadin sülfat olarak bulunmaktadır (Tablo 1).
Yapılan çalışmalar amantadin’in erken evre PH’da semptomatik düzelme sağladığını göstermektedir (73, 74). PH’nın erken evresinde hafif olguların monoterapisinde kısa süreli de olsa kullanılabilir. Amantadin sadece semptomatik tedavinin erken döneminde levodopa kullanımını ertelemek ya da dozunu düşürmek için değil, ayrıca ileri evrede levodopa’ya ve dopamin agonistlerine ek tedavi olarak da kullanılabilir. Amantadin’in levodopaya eklenmesinin PH tedavisinde yararlı olduğu gösterilmiştir (75).
Amantadin özellikle levodopa ile indüklenen koreik diskinezileri azaltmada etkili bulunmuştur (76-78). Bu etkisi olasılıkla anti-glutamaterjik aktivitesine bağlıdır. Bu nedenle amantadin öncelikli olarak ileri evre PH’da levodopaya bağlı gelişmiş olan diskinezileri baskılamak amacıyla kullanılmaktadır (78).
Amantadin’in sık görülen yan etkileri arasında dizler çevresinde ortaya çıkan livedo retikularis (kırmızı alacalı cilt), ayak bileği ödemi, görsel halusinasyonlar ve konfüzyon sayılabilir. Amantadin büyük oranda değişmeden idrarla atılır, bu nedenle renal bozukluğu olan hastalarda dozu düşürmek gerekir. Yarı ömrü oldukça uzun olduğundan (15-28 saat) günde iki doz şeklinde kullanılması yeterlidir; stimülan etkileri nedeniyle uykusuzluğa sebep olabileceğinden ikinci doz akşam yerine öğleden sonra verilmelidir.
Antikolinerjik (Antimuskarinik ) İlaçlar:
Antikolinerjikler 1950’lerden beri yaygın olarak kullanılmakta olup, tremor şiddetini azaltmada özellikle etkili oldukları kabul edilmektedir. Antikolinerjik ilaçların, dopamin’in azalmasıyla ortaya çıkan striatal dopamin ve asetilkolin aktiviteleri arasındaki dengesizliği düzelterek etkili olduğuna inanılmaktadır. Ancak dopaminerjik ilaçlardan daha zayıf etkilidirler.
Yapılan çalışmalarda antikolinerjik tedavinin PH motor fonksiyonlarını iyileştirmede plasebodan daha etkili olduğu saptanmıştır (12, 79). Bir çalışmada biperiden’in Parkinson tremoru üzerine apomorfin kadar etkili olduğu bulunmuştur (80). Antikolinerjikler daha çok genç yaşta ve tremoru ön planda olan hastalarda tercih edilmektedirler. Ancak tremora spesifik etkisine ait kanıtlar halen yetersizdir ve PH semptomlarına yalnızca hafif etkisi vardır (81).
Özellikle antikolinerjiklerin kullanılamadığı yaşlı hastalarda, hafif antikolinerjik ve hipnotik etkisi nedeniyle difenhidramin (Benadryl) gibi antihistaminikler de kullanılabilir. Amitriptilin (Laroxyl) gibi antidepresanlar da antikolinerjik etkileri nedeniyle hem depresyonu ya da uyku bozukluğu, hem de tremoru olan genç PH olgularında tercih edilebilir.
Genel olarak tremor levodopa ya da agonistlerle hafiflemediğinde antikolinerjik bir ilacın tedaviye eklenebileceğine inanılır. Ancak çalışmalar levodopa’ya triheksifenidil, benzotropin ve bornaprin eklenmesinin yalnızca hafif bir etkisinin olduğunu ve tremora spesifik etkisine ait verilerin yetersiz olduğunu göstermektedir (81).
Antikolinerjiklerin en önemli santral yan etkileri unutkanlık, mental fonksiyonlarda yavaşlama ve psikotik tablolardır. Yaşlı populasyonun santral yan etkilere duyarlılığı nedeniyle, 60 yaşın üzerindeki hastalarda antimuskarinik ilaçlardan kaçınılmalıdır. Antikolinerjiklerin periferik yan etkileri ağız kuruması, konstipasyon, üriner retansiyon, taşikardi ve akomodasyon güçlüğüne bağlı bulanık görmedir.
MEDİKAL TEDAVİDE GENEL İLKELER
PH’nın tedavisi yıllar süren uzun süreli bir maraton gibi düşünülebilir. Şu an için genel destek gören kural tedaviye teşhis konulduğu an başlanması şeklindedir. Seçilecek ilk ilaç hastanın yaşı, belirtilerin tipi, ağırlığı ve fonksiyonel etkilenmenin derecesi göz önüne alınarak belirlenmektedir. Halen PH tedavisinde en etkili ilaçlar levodopa içeren preparatlardır. Hastanın özel şartlarını değerlendirmek zorunluluğunun yanında, genel bir kural olarak özellikle genç yaştaki hastalarda hemen levodopa tedavisiyle başlanmaması, ilk tedavi seçeneği olarak dopamin agonistleri, MAO-B inhibitörleri gibi ilaç gruplarının yeğlenmesi söylenebilir. Ancak hastanın yaşı ne olursa olsun fonksiyonel etkilenme ve hastanın yaşam kalitesi gerektirdiği anda levodopa tedavisine başlanmasının gerekliliği de unutulmamalıdır. Yıllar içinde hastaların hemen hepsi kombinasyon tedavilerine ihtiyaç duyarlar.
